A vitrificação de óvulos

A vitrificação de óvulos e a preservação da fertilidade por razões médicas e não médicas – uma série de 4 posts

Siga os nossos próximos 3 posts para o assunto a vitrificação de óvulos como forma de preservação da fertilidade (PF) por razões médicas e não médicas. Neste post faremos uma introdução sobre o assunto e abordaremos a vitrificação dos óvulos no cenário da preservação da fertilidade nos casos de câncer (onco-PF).

Evidências crescentes de resultados bem-sucedidos obtidos, considerando os motivos para vitrificação de óvulos ou oócitos, podemos afirmar que a técnica de vitrificação de oócitos têm contribuído muito para sua aplicação no campo da preservação da fertilidade (PF).

A população que pode se beneficiar da PF inclui mulheres com risco de perder sua função ovariana por causa de iatrogenia ou diminuição natural de sua reserva ovariana. Portanto, pacientes oncológicos e mulheres saudáveis ​​que desejam atrasar a maternidade por vários motivos – preservação eletiva da fertilidade ou PEF – são atualmente contempladas com essa opção.

Taxas de sobrevivência de oócitos e resultados clínicos satisfatórios, incluindo excelentes taxas cumulativas de nascidos vivos, foram relatadas nos últimos anos. Esses estudos mostram que a idade na época da recuperação e congelamento dos oócitos afeta fortemente o prognóstico reprodutivo após PF. Portanto, as pacientes eleitas para preservar a fertilidade devem ser encorajadas fazê-lo antes de atingirem a idade de 35 anos para aumentar significativamente suas chances de sucesso. O efeito da idade também foi observado em pacientes com câncer e mulheres com diagnóstico de endometriose.

O resultado reprodutivo após PF é pior em pacientes com câncer, mas uma associação direta entre a doença e o resultado reprodutivo ainda não foi comprovada. Pacientes mais jovens (≤35 anos) com endometriose que foram submetidas a cistectomia (cirurgia de retirada do endometrioma) antes da aspiração dos oócitos para PF têm resultados piores do que mulheres não operadas em grupos de mesma idade.

Além disso, o número de oócitos usados ​​por paciente está intimamente relacionado à taxa de sucesso pós-congelamento em todas as populações. Quanto maior for o número de oócitos congelados maior é a taxa de nascidos vivos após a utilização desses oócitos, com uma melhora considerável no resultado do descongelamento, especialmente em pacientes jovens saudáveis.

Introdução – a vitrificação de óvulos

O objetivo da preservação da fertilidade (PF) é preservar os gametas femininos ou masculinos para indivíduos cuja função reprodutiva está ameaçada por vários motivos. A história da criopreservação de oócitos é repleta de falhas, começando com a publicação do primeiro sucesso obtido por congelamento lento em 1986, seguido por praticamente nenhum relato de resultados bem-sucedidos nos anos subsequentes de esforços contínuos. Essa tendência negativa começou a mudar com o surgimento da vitrificação.

Assim, o primeiro bebê nascido com essa tecnologia foi relatado em 1999. No entanto, os protocolos existentes ainda precisavam ser aprimorados e, anos depois, começaram a aparecer publicações com resultados consistentes como consequência do surgimento de protocolos de vitrificação mais refinados.O uso bem-sucedido de oócitos vitrificados na doação de óvulos tem contribuído muito para o desenvolvimento do banco de óvulos, que em breve poderá ir além dos programas de doação para ser aplicado em outras indicações.

As evidências disponíveis da segurança da técnica, confirmadas pela falta de aumento nos resultados obstétricos e perinatais adversos em ciclos de fertilização in vitro (FIV) usando oócitos vitrificados, também contribuíram para o avanço dessa abordagem.

Como resultado, a vitrificação de oócitos está sendo usada atualmente em diferentes situações clínicas em reprodução assistida (RA). Neste contexto, tem sido aplicado para construir coortes maiores de oócitos em pacientes com reserva baixa (também denominadas de “pobres respondedoras”) ou ajudar a aumentar o número de blastocistos euploides em testes genéticos pré-implantação para ciclos com diagnóstico de aneuploidia. A vitrificação de oócitos ou embriões também é útil quando o atraso na transferência de embriões frescos é recomendado devido ao alto risco de síndrome de hiperestimulação.

O banco de óvulos de gametas autólogos também é útil quando o número de oócitos a fertilizar é limitado por restrições legais ou mesmo por escolhas pessoais. A estratégia também ajuda a resolver situações inesperadas em que a amostra de sêmen do parceiro não está disponível.

Embora a vitrificação de oócitos tenha sido útil em todas essas situações, que são passíveis de ocorrer regularmente em ciclos de reprodução assistida, a técnica de preservação do gameta feminino foi inicialmente concebida como uma estratégia para salvaguardar o potencial reprodutivo de pacientes cuja fertilidade futura estava ameaçada por condições médicas como câncer ou outras doenças.

A lesão ovariana, que leva à infertilidade, é um efeito adverso frequente da quimioterapia; portanto, cada vez mais a PF está sendo oferecida, antes do início do tratamento oncológico, às mulheres com diagnóstico de câncer. Embora a vitrificação de oócitos maduros seja atualmente a estratégia mais amplamente aplicada para PF em pacientes com câncer, essa opção não é útil em pacientes pré-púberes, para as quais a criopreservação do córtex ovariano deve ser oferecida.

A utilidade da PF não se limita apenas às pacientes com câncer, e também auxilia em outras patologias em que a reserva ovariana está ameaçada, seja pela própria doença ou, iatrogenicamente, pelo tratamento cirúrgico necessário. Nestes casos, uma intervenção para salvaguardar os gametas para uso futuro é necessária para manter o potencial de fertilidade.

Portanto, as outras candidatas potenciais para PF são mulheres com diagnóstico de endometriose ovariana. Sabe-se que essa doença compromete a função ovariana, por isso está fortemente associada à infertilidade em diversos cenários, incluindo concepção natural, inseminação intrauterina e fertilização in vitro. A endometriose leva a um processo inflamatório sistêmico crônico e predisposição a alterações anatômicas, tubárias e ovulatórias; está presente em até 50% dos casais inférteis.

É por isso que a PF, considerando a vitrificação de óvulos, está sendo cada vez mais proposta a essas pacientes para neutralizar a infertilidade relacionada à endometriose, salvaguardando suas chances reprodutivas por meio da vitrificação de seus oócitos para uso futuro.

Além disso, as pacientes diagnosticadas com endometrioma ovariana frequentemente precisam de cirurgia conservadora repetitiva para os ovários, o que também pode levar à falência ovariana prematura ao diminuir a reserva ovariana, o que, por sua vez, resulta em taxas de gravidez reduzidas quase pela metade após uma cirurgia primária. Portanto, pacientes com endometriose são os candidatas perfeitas para PF.

Outro ramo relevante da PF é conhecido como preservação eletiva da fertilidade (PEF) ou PF para adiar a maternidade. Essa alternativa representa um grande avanço na reprodução assistida e tem sido uma das contribuições mais relevantes para essa área da medicina nos últimos anos. Por causa do papel potencial da PEF na sociedade moderna, ela foi até comparada ao efeito do surgimento da pílula anticoncepcional. Um número crescente de mulheres nas sociedades modernas está atrasando a procriação para além de sua idade reprodutiva.

A falta de parceiro é um dos motivos mais comuns para a escolha da PEF. Além disso, a PEF ajuda na emancipação das mulheres, dando-lhes a chance de se concentrar em sua carreira ou outros objetivos na vida além da maternidade, proporcionando-lhes a oportunidade de engravidar no futuro, sempre que desejarem, usando seus próprios gametas. As evidências atuais ajudam a esclarecer a eficiência e, portanto, o verdadeiro potencial dessa alternativa.

A vitrificação de óvulos e a preservação da fertilidade (PF) em pacientes com câncer (onco-PF)

Embora haja evidências de resultados bem-sucedidos após a vitrificação de óvulos maduros em pacientes portadoras de câncer, a proporção atual de mulheres com diagnóstico de câncer em que é oferecida essa opção ou que são pelo menos informadas sobre esta a onco-PF permanece pequena. Atualmente, a literatura oferece poucas evidências dos desfechos clínicos de mulheres que optam pela preservação da fertilidade oncológica (onco-PF). Isso pode ocorrer porque a população que decide sobre essa opção ainda não é muito grande, embora a vitrificação de oócitos como uma opção para salvaguardar a fertilidade em pacientes oncológicos esteja disponível há pouco mais de 10 anos.

Na verdade, um grande estudo publicado em 2018 mostrou que de todos os procedimentos de vitrificação de oócitos na rede do Instituto Valenciano de Infertilidade, 2% foram realizados no contexto de onco-PF. Da mesma forma, a população de mulheres que voltou a usar seus oócitos ainda era muito baixa. Na mesma publicação, que, até onde sabemos, é o maior relatório publicado até o momento sobre o uso de oócitos vitrificados após onco-PF, a taxa de retorno no grupo oncológico foi de apenas 7,2%.

O primeiro nascimento documentado foi obtido em 2007 usando o método de congelamento lento. Foi oferecida a uma mulher com linfoma de Hodgkin a opção de congelar oócitos maduros antes da quimioterapia. Um ano depois, o nascimento de gêmeos saudáveis ​​também foi relatado com o uso do método de congelamento lento em uma paciente ovariectomizada com câncer limítrofe.

Uma vez que a vitrificação de óvulos foi estabelecida como um método de sucesso, foi aceita como uma opção viável para PF pelas sociedades internacionais e se tornou o método de escolha para a preservação do gameta feminino.

O primeiro caso, relatado na Europa, de uma gravidez após PF usando a vitrificação de óvulos foi alcançado em uma mulher com diagnóstico de câncer de mama medular atípico que inicialmente tinha tecido do córtex ovariano criopreservado antes da quimioterapia. Após o enxerto do tecido criopreservado, 16 oócitos maduros foram vitrificados após 4 ciclos de estimulação (Yang, D. et al.). A paciente deu à luz gêmeos saudáveis.

O método criotop, inicialmente introduzido no início dos anos 2000, foi empregado neste estudo e tornou-se um dos métodos mais amplamente aplicados na prática rotineira. Um ano depois, Kim et al. relataram o nascimento do primeiro bebê após a vitrificação de óvulos em uma paciente com leucemia mieloide crônica após 9 anos de armazenamento.

Em 2013, outro estudo relatou dados clínicos de 4 mulheres com câncer que utilizaram a vitrificação de óvulos para onco-PF ; o nascimento de um menino saudável foi relatado. Nesta série, um total de 340 (71,5%) de 475 mulheres com diagnóstico de câncer optaram pela vitrificação de oócitos. Um aspecto interessante deste estudo foi que ele também forneceu resultados de resposta ovariana e parâmetros de estimulação ovariana controlada em pacientes com câncer.

O número médio (± desvio padrão) de oócitos em metafase II (M2) recuperados por paciente foi de 8,5 ± 6,4, embora os pacientes com tumores sensíveis ao hormônio tenham recebido uma dose total mais baixa de gonadotrofinas. A grande maioria das pacientes oncológicas incluídas neste estudo foi diagnosticada com câncer de mama (67%), razão pela qual o uso de letrozol, um inibidor da aromatase, foi indicado para estimulação ovariana em pacientes com tumores sensíveis a hormônios. Consequentemente, os níveis médios de estradiol foram menores no grupo de onco-FP.

Outro estudo publicado em 2018, envolvendo a vitrificação de óvulos, mostrou que o número de oócitos M2 recuperados e vitrificados foram menores quando o grupo de pacientes com câncer recebendo letrozol foi comparado com pacientes afetadas por outros tipos de câncer que foram estimuladas usando um protocolo de antagonista. No entanto, o mesmo estudo mostrou que a resposta ovariana geral não foi prejudicada em pacientes com câncer quando comparada com pacientes no grupo de PFE não oncológico (número de oócitos vitrificados MII por paciente = 9,5 ± 2,6 vs. 9,8 ± 6,4, respectivamente; não significativo).

De fato, quando calculado por ciclo, o número de oócitos foi maior no grupo onco-PF (8,7 ± 6,9 vs. 7,3 ± 5,6; significativo), muito provavelmente porque os pacientes com câncer eram significativamente mais jovens do que as mulheres no grupo de PEF. A evidência de resposta ovariana em pacientes com câncer ainda é contraditória: há estudos que mostraram uma resposta ovariana inalterada, enquanto outros relataram uma reserva ovariana comprometida quando pacientes com câncer foram comparadas com controles da mesma idade.

Alguns pesquisadores sugeriram uma relação entre o tipo de câncer e a resposta ovariana à estimulação ovariana controlada (COS), mostrando menor nível de recuperação de oócitos em pacientes com câncer de mama, enquanto outros estudos sugeriram um comprometimento na resposta ovariana devido às mutações do gene BRCA.

Outra publicação relatou que a vitrificação de óvulos em uma mulher de 28 anos com diagnóstico de carcinoma mucinoso invasivo do ovário, cujos oócitos vitrificados foram armazenados antes da cirurgia de preservação da fertilidade com preservação do útero, deu à luz um menino saudável. No mesmo ano, outros pesquisadores relataram parto bem-sucedido em uma paciente que havia superado o câncer de mama e tinha 28 oócitos MII vitrificados para PF. Neste estudo, a paciente retornou 6 anos depois, buscando tratamento de fertilização in vitro com esses oócitos.

Um relatório subsequente incluiu uma atualização de uma publicação de Garcia-Velasco et al. em 2013. Nesta publicação, 11 pacientes voltaram a ser tratados com seus oócitos vitrificados (taxa de retorno = 3,1%) após um período que varia de 6 meses em uma mulher com carcinoma endometrial a 5 anos em mulheres com câncer de mama (tempo médio de armazenamento = 2,5 anos). Todas as mulheres foram submetidas à transferência de embriões (número médio de embriões transferidos = 1,8 ± 0,7), e o batimento cardíaco fetal foi confirmado em 4 delas (taxa de gravidez clínica = 36,4%).

As 4 mulheres deram à luz com 39,5 ± 0,5 semanas de gestação. Resultados obstétricos favoráveis ​​e sem defeitos congênitos foram observados nos 4 bebês nascidos (peso médio = 3.115 ± 346,5 g). Isso confirmou as observações anteriores sobre a ausência de resultados obstétricos e perinatais adversos após a vitrificação do oócito em comparação com os ciclos usando oócitos frescos. Em 2016, Perrin et al. relataram o primeiro nascimento na França após PF em uma paciente oncológica que teve seus oócitos vitrificados antes do tratamento de um linfoma de Hodgkin grau IV.

Com base no relato do primeiro bebê concebido com oócitos vitrificados para FP de 2007 a 2018, a maioria dos estudos relatando dados clínicos sobre o uso de oócitos vitrificados em onco-FP, incluindo taxas de nascidos vivos, foram relatos de casos. O estudo publicado por Cobo et al., o maior até o momento, incluiu 1.073 mulheres (1.172 ciclos de vitrificação) com diagnóstico de câncer e 5.289 mulheres (7.044 ciclos de a vitrificação de óvulos) que escolheram PEF devido ao declínio da fertilidade relacionado à idade.

Este relatório avaliou a estimulação ovariana e a vitrificação de óvulos, além dos parâmetros de fertilização in vitro em todos os membros de ambas as populações que optaram por PF, bem como os resultados clínicos para mulheres de ambos os grupos que retornaram para tentar a gravidez. O estudo também analisou fatores relacionados às taxas de sucesso.

A maioria dos pacientes (64,6%) do grupo onco-PF foi diagnosticada com câncer de mama, seguida por mulheres com Hodgkin (11,6%) e linfoma não Hodgkin (5,2%). A média de idade no momento da retirada do oócito foi de 32,3 ± 3,5 anos, e o número médio de oócitos retirados por paciente foi de 8,7 ± 6,9. Após um tempo médio de armazenamento de 4,1 ± 0,9 anos, 80 mulheres voltaram a usar seus oócitos armazenados.

A taxa de sobrevivência do oócito, considerando a vitrificação de óvulos, foi de 81,8% e, após a transferência de um número médio de 1,4 ± 0,1 embriões, as taxas clínicas e de gravidez em curso foram de 41,4% e 31%, respectivamente. Nasceram um total de 25 bebês saudáveis, incluindo a segunda transferência de embriões excedentes armazenados após novas transferências.

Um estudo publicado um ano depois relatou os resultados de 11 mulheres que voltaram para tentar engravidar (taxa de retorno = 4,3%). Este estudo refletiu 18 anos de experiência em um centro de referência terciário; portanto, tanto o método de congelamento lento quanto o de vitrificação foram usados ​​para criopreservação.

Ao analisar os resultados da fertilização in vitro é de extrema relevância considerar a idade da paciente. O estudo considerando ambas as populações, onco-FP e PEF, mostrou que a idade significativamente mais avançada neste último grupo estava por trás da menor produção de oócitos observada. Porém, apesar desse resultado, a taxa de implantação foi significativamente menor no grupo de pacientes com câncer (32,6% vs. 42,5%).

Além disso, quando as comparações foram feitas com grupos pareados por idade, as diferenças se tornaram ainda mais significativas. Esse achado, e a suposição feita por outros de que o câncer é uma condição sistêmica, permitiu a hipótese de que uma doença subjacente no grupo onco-FP provavelmente pode prejudicar o resultado reprodutivo. No entanto, o efeito da presença exclusiva de câncer na sobrevivência do oócito e taxa de nascidos vivos não foi estatisticamente confirmado. Por outro lado, um forte efeito da idade foi mostrado.

Muito provavelmente, neste estudo, apesar do pior resultado no grupo onco-FP, nenhuma associação entre a indicação e o resultado pôde ser estatisticamente comprovada devido ao pequeno tamanho da amostra do grupo de pacientes com câncer que voltaram a usar seus oócitos após FP . Mais estudos maiores serão necessários para elucidar essa questão.

Por outro lado, se os pacientes incluídos na amostra analisada tivessem sido tratados com radioterapia, o possível impacto  no endométrio pode ter afetado a implantação. A associação combinada de indicação e idade com sobrevivência oocitária e taxa de nascidos vivos também foi observada em outra publicação. Os resultados foram semelhantes nas pacientes dos grupos onco-PF, PEF e endometriose (endo-PF) quando usaram o mesmo número de oócitos em grupos pareados por idade, revelando a idade como um dos fatores mais poderosos de impacto no resultado final (taxa de nascidos vivos).

https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(21)00124-2/fulltext

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