Vacina Covid-19 fertilidade gravidez – Uma recomendação universal para a vacinação COVID-19 em mulheres em tratamento de fertilização in vitro ou que estão grávidas não é suportada por dados de ensaios clínicos.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – No ano passado, vimos uma evolução científica sem precedentes – o rápido desenvolvimento, teste e autorização de uso emergencial (AUE) de vacinas COVID-19 altamente eficazes, incluindo aquelas que usam novas tecnologias de mRNA e vetores virais. Ao mesmo tempo, vimos uma convulsão social sistêmica e aumento da consciência para fornecer direitos e oportunidades iguais a todos os americanos, independentemente de raça, gênero, orientação sexual, status socioeconômico, etc.
A esse respeito, não vimos nenhuma mulher grávida matriculada nos ensaios clínicos iniciais utilizados para obtenção de AEU de vacinas COVID-19 pela US Food and Drug Administration (FDA), apesar da propensão para manifestações mais graves de COVID-19 nesta população. Esta exclusão pode ser vista como discriminação sistêmica contra mulheres injustamente estigmatizadas pela condição natural e fisiológica da gravidez e levou à incapacidade de coletar dados importantes de segurança e eficácia para vacinas COVID-19 em uma população de risco.
As recomendações médicas para vacinação de mulheres grávidas, idealmente, devem ser submetidas ao mesmo escrutínio e evidências rígidas que as recomendações para vacinação em outros adultos. Até o momento, esse não foi o caso das vacinas COVID-19. Uma recomendação universal para a vacinação com COVID-19 na gravidez não pode ser feita sem reconhecer lacunas cruciais no conhecimento científico. O principal argumento aqui não é para a exclusão sistêmica de mulheres grávidas da vacinação COVID-19, mas sim a inclusão sistêmica de mulheres grávidas nos estudos de vacinas pandêmicas, de modo que recomendações de vacinas baseadas em dados possam ser feitas no futuro.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Contexto histórico: “Mulheres grávidas” como sujeitos “vulneráveis”
A conduta ética da pesquisa médica em humanos nos EUA é orientada pela Política Federal para a Proteção de Assuntos Humanos ou a “Regra Comum”. A Regra Comum, que foi emitida pela primeira vez em 1981, faz parte do Código de Regulamentos Federais (CFR). O CFR é publicado pelo ramo executivo do governo, especificamente o Departamento de Saúde e Serviços Humanos, e depois codificado em regulamentos separados por 15 departamentos e agências federais que aceitam a Regra Comum.
O FDA, contra a suposição, não é considerado uma dessas agências, porque seus regulamentos diferem da Regra Comum. No entanto, conforme determinado pela Lei de Curas do Século 21, o FDA deve se harmonizar com a Regra Comum sempre que permitido por lei.
Até a revisão da Regra Comum em 2018, “mulheres grávidas” eram descritas como sujeitos “vulneráveis” que requeriam proteção especial em estudos de pesquisa. Embora a revisão de 2018 tenha removido a designação vulnerável, ela ainda listou 10 condições que devem ser atendidas antes que a pesquisa possa ser iniciada em mulheres grávidas.
É a primeira condição que tem sido o maior obstáculo: quando cientificamente apropriado, estudos pré-clínicos, incluindo estudos em animais grávidos e estudos clínicos, incluindo estudos em mulheres não grávidas, foram realizados e fornecem dados para avaliar os riscos potenciais para mulheres grávidas e fetos. Esta primeira condição configura, portanto, duas etapas preliminares que devem ser concluídas antes que um estudo possa ser conduzido em mulheres grávidas: estudos em outras populações adultas e estudos pré-clínicos em animais grávidos.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Estudos em outras populações adultas
Embora o termo “vulnerável” como um princípio para proteger mulheres grávidas de pesquisas prejudiciais tenha sido expurgado da orientação ética, a vulnerabilidade médica não foi incorporada como uma justificativa científica para intensificar o estudo dessas mulheres. Esse grupo de pacientes que desenvolve COVID-19 tem um risco aumentado de admissão em terapia intensiva, ventilação invasiva, oxigenação por membrana extracorpórea e morte em comparação com mulheres que não estão grávidas.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Além disso, existem complicações não respiratórias de COVID-19 em mulheres grávidas que devem ser consideradas, incluindo um risco aumentado de tromboembolismo venoso, distúrbios hipertensivos da gravidez, parto prematuro e cesariana. Pode-se argumentar que o risco aumentado para mulheres grávidas, embora suspeitasse no momento em que os testes de vacinação COVID-19 estavam sendo planejados, não era forte o suficiente para contornar as condições da Regra Comum.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – No entanto, sabemos por nossas experiências com outras doenças infecciosas, como influenza e Ebola, que mulheres grávidas são desproporcionalmente afetadas por pandemias e que a gravidez costuma ser um fator de risco para morbidade e mortalidade relacionadas a doenças infecciosas. Portanto, apesar da falta de estudos da vacina COVID-19 em outras populações adultas no início da pandemia, não era apenas cientificamente inadequado excluir essas mulheres do recrutamento para ensaios clínicos, era eticamente injusto. As mulheres grávidas deveriam estar entre os primeiros grupos estudados, em vez de serem relegadas ao fim da fila.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento fetal e embrionário
O segundo obstáculo da Regra Comum na primeira condição permanece; a necessidade de realizar estudos pré-clínicos em animais grávidos para procurar letalidade embrionária / fetal e anomalias. Este requisito para estudos específicos deriva seus princípios éticos subjacentes do Relatório Belmont de 1979. Ele está ligado à tragédia da talidomida que ocorreu de 1957 a 1961.
A talidomida apareceu pela primeira vez como um agente antiemético de venda livre na Alemanha e foi amplamente usada até o surgimento de relatos de anormalidades nos membros. Essas anormalidades incluíram focomelia (encurtamento e até ausência dos membros), que foi caracterizada por redução severa ou perda dos ossos longos proximais com retenção da placa distal da mão / pé.
Deve-se notar que a talidomida não apresentou efeitos teratogênicos em ratos e apenas mostrou anormalidades nos membros em coelhos em doses bem acima das administradas a pessoas. Além disso, os estudos específicos desse tipo requerem um tempo significativo para serem concluídos.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Na verdade, apenas dados preliminares do estudo DART estavam disponíveis no momento da aprovação pelo FDA das vacinas Pfizer-Biotech e Moderna COVID-19. Para o vírus adenovetor da Janssen, o estudo de toxicidade reprodutiva em coelhas concluiu que a vacina administrada antes do acasalamento e durante os períodos de gestação em doses até duas vezes a dose humana não teve nenhum efeito na reprodução feminina, no desenvolvimento fetal / embrionário ou no desenvolvimento pós-natal.
A ausência de dados completos não foi vista como uma razão convincente para limitar o acesso de mulheres grávidas às vacinas COVID-19 nos EUA. Isso leva à questão de porque a conclusão desses estudos continua sendo uma regra comum e um obstáculo da orientação de vacinas do FDA para a participação em estudos clínicos, particularmente no cenário de uma pandemia.
Devido à exclusão de mulheres grávidas dos estudos iniciais da vacina COVID-19, a orientação para a vacinação COVID-19 em mulheres grávidas baseia-se principalmente na opinião de especialistas, e não na ciência. O padrão é uma discussão risco-benefício com o médico do indivíduo, e deve-se pesar o que é conhecido versus o que não é conhecido para equilibrar a tomada de decisão. O dilema para os praticantes da medicina baseada em evidências é como discutir a relação risco-benefício da vacinação COVID-19 durante a gravidez quando não há dados de Nível 1 de ensaios randomizados.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – No entanto, à medida que a pandemia avança, é mesmo possível adotar um verdadeiro lado “contra” ao adiar a vacinação com COVID-19 de indivíduos neste grupo de alto risco? Em alguns casos, aconselhar uma mulher grávida a adiar a vacinação com COVID-19 pode ser visto como algo fora de seus melhores interesses, dada a “abundância de dados” em outras populações adultas e o apoio esmagador para “não os reter” de mulheres grávidas por Sociedades médicas profissionais dos EUA (embora a própria ASRM tenha usado uma linguagem intencional para recomendar a vacinação).
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – No entanto, apesar do forte apoio à recomendação de vacinas COVID-19 em mulheres grávidas, permanecem perguntas sem resposta sobre a segurança dessas vacinas neste grupo. Já vimos que os perfis de efeitos colaterais diferem com base na população à qual são administrados. Os indivíduos mais jovens relatam mais eventos adversos locais e sistêmicos após as vacinas de mRNA da Pfizer-BioNTech e Moderna do que os indivíduos mais velhos, enquanto a anafilaxia após essas vacinas tem sido amplamente observada em indivíduos com histórico de alergias ou reações alérgicas.
Um efeito colateral raro, mas sério, trombose com síndrome de trombocitopenia, foi relatado após a vacina do vetor de adenovírus Janssen e é mais comum em mulheres <50 anos de idade. É fundamental que os dados de segurança da vacina em uma população não sejam extrapolados diretamente para outra população.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Dados de observação são suficientes para recomendar a vacinação de grávidas e pacientes submetidas a tratamento de fertilização in vitro?
Deve-se ter cuidado ao administrar vacinas COVID-19 a mulheres grávidas na ausência desses dados de segurança. À medida que mais vacinas são dadas sob EUA para mulheres grávidas, haverá menos incentivo para coletar dados em ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Muitos médicos irão recomendar a vacinação a todas as mulheres que se qualificam para um estudo de vacina, mas não participam, ainda permitindo um placebo (e retendo a vacina) para aquelas que participam.
Na opinião dos autores desse artigo (Richard S. Legro, M.D. e Catharine I. Paules, M.D.), será necessário que uma pessoa particularmente esclarecida e altruísta opte por participar desses estudos e aceite a possibilidade de um placebo quando a esmagadora posição profissional está se encaminhando para uma recomendação geral de vacinação. Além disso, as empresas podem decidir não prosseguir com esses estudos, visto que a inscrição se torna cada vez mais difícil. A este respeito, a Pfizer-BioNTech suspendeu recentemente a inscrição em seu estudo de gravidez com vacina COVID-19 nos Estados Unidos, onde as vacinas COVID-19 estão prontamente disponíveis.
Conforme os dados observacionais para a segurança das vacinas COVID-19 em mulheres grávidas se acumulam, pode até haver um argumento de perda de equilíbrio de pesquisa para continuar os ensaios clínicos que incluem um braço de placebo. Recentemente, o CDC publicou dados de segurança da vacina COVID-19, coletados por seus sistemas de vigilância, em 35.691 mulheres grávidas. Os eventos adversos locais e sistêmicos relatados foram semelhantes aos observados em adultos não grávidas e entre 3.958 participantes que foram contatados para avaliação adicional, gravidez e resultados neonatais adversos estavam em linha com os relatados em outros estudos de vacinas antes da pandemia COVID-19.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez. Embora esses dados sejam reconfortantes, existem limitações importantes que devem ser reconhecidas. Uma dessas limitações é a utilização de um comparador histórico para resultados de gravidez e neonatais, em vez de um grupo de controle com placebo. Os indivíduos avaliados nesta coorte observacional eram em grande parte profissionais de saúde e provavelmente diferem do comparador histórico em termos de idade, grupo étnico, acesso a cuidados médicos e outras características que são conhecidas por impactar os resultados da gravidez e neonatais.
Além disso, faltam dados de segurança da vacina nos períodos de periconcepção e no início da gravidez, uma vez que há relativamente poucos desses indivíduos incluídos no registro e muitas dessas gestações ainda estão em andamento. Embora úteis, os estudos observacionais carecem de dados granulares de alta qualidade obtidos em ensaios controlados com placebo e, baseando as recomendações apenas nesses dados, aceitamos um padrão mais baixo para grávidas vs. adultos não grávidas.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Planejando a próxima pandemia: modificação da regra comum
Em termos de participação em ensaios clínicos, vivemos em um mundo onde a medicina personalizada está se tornando o padrão ouro. A decisão de incluir mulheres grávidas nos estudos iniciais de novas vacinas deve ser julgada individualmente com base na gravidade e na ameaça da doença. Deve haver uma maneira de contornar a infraestrutura atual que seja cientificamente determinada e que permita o desenho e a implementação éticos de ensaios clínicos em mulheres grávidas.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – O poder executivo do governo federal dos EUA tem o poder de modificar o CFR e as diretrizes para a indústria. Uma das principais prioridades é a modificação da Regra Comum para remover os obstáculos existentes ao estudo de mulheres grávidas em certas circunstâncias, como uma pandemia. Isso poderia ser alcançado adicionando-se um 11º item ao Subitem B da Regra Comum: Os requisitos acima podem ser dispensados ou modificados em face de uma doença grave e com risco de vida para mulheres grávidas.
Outros grupos, incluindo a Força-Tarefa sobre Pesquisa Específica para Mulheres Grávidas e Mulheres em Lactação, estabelecida pela Lei de Curas do Século 21, também defenderam modificações no Subitem B da Regra Comum para facilitar a participação de mulheres grávidas em estudos clínicos.
Mesmo com modificações na Regra Comum, a responsabilidade potencial para a indústria e outras partes interessadas de qualquer toxicidade reprodutiva resultante de testes DART acelerados, modificados ou omitidos ou inscrição antecipada em testes clínicos antes da conclusão dos testes em outros adultos permanecerá um obstáculo.
A expansão de programas ou iniciativas legislativas que mitigam a responsabilidade quando o desenvolvimento de vacinas é uma prioridade de saúde pública irá acelerar o desenvolvimento de vacinas para mulheres grávidas em futuras pandemias. Um exemplo atual é o Programa de Compensação de Lesões por Contramedidas, que fornece indenização para mulheres grávidas e outros indivíduos não grávidos que são prejudicados por produtos projetados para prevenir ou tratar ameaças à saúde pública, como COVID-19.
Vacina Covid19 fertilidade gravidez – Discriminação sistêmica na segregação de mulheres grávidas em ensaios de vacinas
Nenhum Estado deve … negar a qualquer pessoa dentro de sua jurisdição a proteção igual das leis. [El6] [Cláusula de Proteção Igualdade da 14ª Emenda à Constituição dos Estados Unidos.
Em última análise, a vacinação COVID-19 na gravidez ilustra uma questão de direitos humanos em que uma categoria de adultos tem sido sistematicamente privada da oportunidade de participar de pesquisas ou tomar decisões médicas com base em evidências devido a uma condição natural.
Vimos o conceito de “separado, mas igual” para a segregação escolar rejeitado pela Suprema Corte dos Estados Unidos em Brown contra o Conselho de Educação em 1954 por violar a Cláusula de Proteção Igualitária da 14ª Emenda da Constituição dos EUA. Decisões subsequentes da Suprema Corte citaram essa cláusula para derrubar leis que discriminavam as mulheres.
Leis e políticas discriminatórias devem ser apoiadas por uma “justificativa extremamente persuasiva” que esteja substancialmente relacionada a um objetivo governamental importante e não pode ser baseada em estereótipos sobre papéis de gênero. Aplicar a cláusula de proteção igualitária pode ser a chave para aumentar o acesso de mulheres grávidas (ou capazes de engravidar) à participação na pesquisa.
A exclusão sistemática de mulheres grávidas (ou que podem engravidar) dos testes de vacinas resultou em tratamento desigual e inferior. Os apelos para uma maior inclusão de mulheres, incluindo mulheres grávidas, nos ensaios clínicos são esmagadores e têm sido defendidos exaustivamente por especialistas, forças-tarefa, grupos de trabalho, organizações profissionais, e a National Academy of Medicine. Mulheres grávidas não precisam de proteção contra a participação em testes de vacinas. Eles podem tomar decisões informadas. Em 2021, a única “justificativa extremamente persuasiva” é a inclusão de mulheres grávidas nos ensaios da vacina COVID-19 ao mesmo tempo que outros adultos.
Conclusões
Os prestadores de cuidados a mulheres grávidas são obrigados a defender tratamentos justos e equitativos para seus pacientes. Como podemos nós, como médicos e pesquisadores, fazer recomendações às nossas pacientes grávidas sem comprovação científica de segurança e eficácia e como podemos, se somos defensores da igualdade de direitos, permitir a exclusão sistêmica de mulheres grávidas dos ensaios de vacinação essenciais?
Os dois conceitos de pesquisa médica que exigem evidências para todos e acesso a todos estão ligados. Vamos aceitar que as vacinas COVID-19 são seguras e eficazes durante a gravidez com base em dados observacionais ou insistimos em estudos randomizados prospectivos controlados por placebo com potência adequada, como os que levaram aos EUA do FDA de vacinas em outros adultos populações?
Estamos, como provedores, defendendo direitos iguais ou perpetuando um acordo “separado, mas igual”, pelo qual vacinas e medicamentos serão testados em mulheres grávidas em algum ponto indeterminado no futuro de acordo com algum padrão de estudo clínico inferior ou talvez nem um pouco por causa de um incapacidade de concluir os ensaios quando a prática clínica foi além da questão?
Se as mulheres grávidas estão sendo solicitadas a tomar uma decisão informada sobre a possibilidade de receber uma vacina COVID-19 sob os EUA com dados insuficientes de gravidez, por que se acredita que elas não podem tomar uma decisão informada para participar de um estudo de pesquisa dessas vacinas em a mesma ausência de dados? Em uma emergência de saúde pública em que mulheres grávidas correm maior risco de doenças graves e mortalidade, a doutrina de ensaios clínicos retardados e “separados, mas iguais” para mulheres grávidas é inerentemente desigual.
A pandemia COVID-19 nos deu a oportunidade e o imperativo de advogar por mudanças, de modo que durante a próxima pandemia haja apenas um argumento “pró” para a vacinação de mulheres grávidas!
https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(21)00436-2/fulltext
